Еще на ранних этапах эволюции рептилий в перми и триасе, определилась ветвь, давшая впоследствии начало млекопитающим, а значит, и человеку. Это направление возглавила группа рептилий, наделенных чертами, ставшими позднее характерными признаками млекопитающих.

Признаки млекопитающих
Характерные признаки млекопитающих – теплокровность и шерстный покров (к сожалению, не сохраняющийся в окаменевшем состоянии) – составляют основу терморегуляции. Если у рептилий резкие подъемы активности чередуются с длительным отдыхом, то млекопитающие могут сохранять активность на протяжении долгого времени. Разумеется, для ее поддержания необходимо иметь больше пищи и более эффективную пищеварительную систему, для чего и развились режущие, рвущие и жевательные зубы. Появилось твердое нёбо, что позволило животным питаться и дышать одновременно. Строение нижней челюсти упростилось, а усовершенствованный сустав позволил ей работать с большей точностью, что и обеспечило необходимую эффективность жевательному аппарату. С упрощением челюстной дуги «лишние» кости вошли в состав косточек среднего уха, сделав слух животных более острым. Однако самое значительное отличие млекопитающих от рептилий состоит в их способе размножения: детеныши у млекопитающих появляются на свет живыми, более или менее подготовленными к выживанию, а рептилии обычно оставляют свою кладку на волю случая.

Древние млекопитающие
Несмотря на явные анатомические и физиологические преимущества млекопитающих, это эволюционное направление никак не могло добиться главенствующего положения по крайней мере 160 млн. лет. На протяжении всего мезозоя млекопитающие были представлены несколькими отрядами мелких, похожих на землероек животных. Они отличались друг от друга строением зубов, но больше о них почти ничего не известно, так как их окаменевшие находки слишком фрагментарны. Подобно рептилиям, большинство млекопитающих вымерло; успеха добилась только одна эволюционная линия – пантотерии, от которых произошли практически все современные млекопитающие. Одна из древних групп представлена ныне однопроходными – ехидной и утконосом. Это настоящие млекопитающие, хотя они и откладывают яйца, и, если бы не их специализация, они могли бы многое прояснить в эволюции класса.
Вымирание большинства отрядов рептилий к концу мезозоя освободило многие местообитания, которые заполнили мелкие, но быстро распространявшиеся и пластичные в своем поведении млекопитающие. Вскоре они дали начало питающимся растительностью лесов и равнин копытным, поедавшим растительноядных хищным, умеющим жить под землей грызунам, живущим на деревьях приматам, умеющим хорошо летать летучим мышам, освоившим моря китам и продолжателям образа жизни предков – насекомоядным. Весь этот эволюционный прогресс был достигнут всего за несколько миллионов лет после вымирания гигантских рептилий.

Прослеживание эволюционных путей
Впечатляющая эволюция млекопитающих началась в третичное время, около 65 млн. лет назад, поэтому их ископаемые остатки лучше сохранены, чем окаменелости предшествующих им гигантских рептилий. По этой причине хорошо изучена, например, эволюция лошадей, начиная с мелких Hyracotherium (эогиппус) и кончая современным родом Equus. Прослежена эволюция титанотериев (растительноядных животных, похожих на носорогов, но величиной со слона) от эоценовых Eotitanops, размером с собаку, до могучих Brontotherium, которые жили как раз накануне вымирания всей группы. Однако большинство эволюционных линий не удается проследить непосредственно, поскольку обнаружены лишь остатки животных, относящихся к боковым ветвям главных эволюционных путей. Многие из таких боковых ветвей, например носороги и слоны, специализировались в самых различных направлениях.
Некоторые млекопитающие демонстрируют, однако, примеры конвергентной эволюции, в ходе которой неродственные животные, ведя сходный образ жизни, становятся похожими друг на друга. Например, эоценовый Coryphodon был похож и жил примерно так же, как бегемот, но не имел с ним родства. Stenomylus относится к верблюдам, но был похож скорее на газель и обитал на травянистых равнинах, а не в пустыне.
Насколько известно, хищные появились в олигоцене – довольно поздно в истории млекопитающих. Им предшествовали очень архаичные формы – креодонты, неспециализированные плотоядные животные. Вероятно, они дали начало китообразным и таким хищникам, как гигантские волки и пещерные медведи четвертичного периода. Большинство кошек, живших в третичное и четвертичное время (например, Hoplophoneus из олигоцена и Smilodon из плейстоцена), обладали длинными саблевидными клыками. Они свирепо набрасывались на свои жертвы, нанося им глубокие раны, и те погибали от потери крови. Вероятно, это был весьма эффективный способ умерщвления крупных и толстокожих животных, преобладавших в то время. В отличие от них современные кошки, вооруженные более мелкими зубами, умеют быстро догонять пасущихся животных и убивают их, ломая им хребет.

От предков копытных и слонов идет вымершая боковая ветвь, которая дала уинтатериев – животных, похожих на носорогов, но с 6 рогами и сильными бивнями, и халикотериев – похожих на лошадей, но с когтями вместо копыт.
Приматы развились очень быстро – в течение третичного периода – из эоценовых, похожих на тупайю насекомоядных. В конце третичного периода лемуры дали начало мартышкам и человекообразным обезьянам. Одна из этих эволюционных линий привела к развитию человека.